Afin d’identifier de nouveaux modulateurs cellulaires de l'infection par le VIH-1 dans les cellules myéloïdes stimulées par l'IFN, nous avons réalisé un criblage qui combine des analyses fonctionnelles et évolutives dans les cellules THP-1-PMA. Ce crible nous ont conduit à la Tripartite Motif Protein 69 (Trim69), un membre peu étudié de la famille Trim des régulateurs de l'immunité innée. Trim69 inhibe le VIH-1, les lentivirus de primate et les virus à ARN à brin négatif et positif VSV et SARS-CoV2, indiquant globalement qu'il s'agit d'un facteur antiviral à large spectre. Trim69 se lie directement aux microtubules (MT) et son activité antivirale est intimement liée à sa capacité à favoriser l'accumulation de MT stables, un sous-ensemble spécialisé de microtubules. En analysant le comportement des cellules primaires du sang périphérique, nous apportons la preuve qu'un programme de stabilisation des MT est couramment observé en réponse à l'IFN-I dans les cellules de la lignée myéloïde et Trim69 est le facteur clé derrière ce programme.Dans l'ensemble, notre étude identifie Trim69 comme le premier facteur de défense innée antiviral qui régule les propriétés des microtubules afin de limiter la propagation virale, soulignant la possibilité que le cytosquelette soit un nouveau terrain de combat méconnu dans les interactions hôte-pathogène qui sous-tendent les infections virales.