Detection of structural variants in cancer genomes using a Bayesian approach. You will find below the abstract of my PhD thesis
Detection de variantes structurales dans des génomes tumoraux par une approche bayésienne.
Abstract
According to the current knowledge, cancer develops as a result of the
mutational process of the genomic DNA. In addition to point mutations,
cancer genomes often accumulate a significant number of chromosomal
rearrangements also called structural variants (SVs). Some types of cancer
are associated with recurrent SVs (e.g., ABL/BCR in chronic myelogenous
leukemia, EWSR1/FLI1 in Ewing sarcoma, amplification of MYCN in
neuroblastoma, amplification of ERBB2 in ovarian and breast cancers, SV in
the promoter of TAL1 in lymphoblastic leukemia). It is important to be
able to identify exact positions and types of these variants to be able to
track cancer development or select the most appropriate treatment for the
patient. Next generation sequencing (NGS) technologies provide a
possibility to identify SVs in a very precise and time-efficient manner.
In my PhD work, I propose a new computational method named SV-Bay, aimed
to detect structural variants using whole genome sequencing data. This
method combines two SV detection techniques into one: it takes into
account both paired-end mapping abnormalities and variation of the depth
of coverage. SV-Bay uses a probabilistic Bayesian approach to combine
these techniques. SV-Bay statistical model includes possible sequencing
errors, read mappability profile along the genome and changes in the
GC-content. On one hand, our approach is capable to accurately filter out
false candidate SV, and thus has an improved SV detection precision. On
the other hand, the fact of taking into account read mappability and
GC-content makes of SV-Bay an extremely sensitive approach. In addition,
SV-Bay includes a possibility to keep only somatic SVs if matched normal
control data are provided.
I performed a comparison of SV-Bay with 4 widely used SV detection tools:
Delly, GASVPro, Lumpy and BreakDancer (BreakDancerMax). For this
comparison, I used simulated mate-pair and paired-end datasets along with
real mate-pair data for the CLB-GA neuroblastoma cell line. For all
simulated datasets, the proposed method showed the best results in terms
of both recall and precision. For the experimental neuroblastoma dataset,
structural variants discovered by SV-Bay explained 78% of breakpoints in
the copy number profile, calculated using an Affymetrix SNP6.0 array,
while providing a much smaller number of candidate SVs than the three
other tools.
As a part of my PhD work, I also constructed a novel exhaustive catalogue
of SV types. Based on the previous publications and experimental data I
introduced a list of 17 structural variant types; this list included seven
SV types ignored by the existing SV calling algorithms. This, to date the
most comprehensive SV classification, was used in the SV-Bay method to
annotate predicted SVs.
Il est admis actuellement que le cancer se développe à la suite d’un
processus de mutations sur l’ADN d’un génome. En sus des mutations
ponctuelles, les génomes tumoraux contiennent souvent un nombre
significatif de rearrangements chromosomiques appelés variantes
structurales (SV). Certains types de cancer sont associés à des variantes
structurales récurrentes (ABL/BCR dans la leucémie myeloïde chronique,
EWSR/FLI1 dans le sarcoma d’Ewing, l’amplification de MYCN dans le
neuroblastome, l’amplification de ERBB2 dans les cancers de l’ovaire ou du
sein, certains SV dans le promoteur de TAL1 pour la leucémie
lymphoblastique). Il est important d’identifier les positions exactes et
les types de ces variantes pour pouvoir suivre l’évolution du cancer et
choisir le traitement le plus approprié pour le malade. Le séquençage
Nouvelle Génération (NGS) ouvre la possibilité d’identifier rapidement et
précisémement des variantes structurales
Je propose une nouvelle méthode, SV-Bay, pour détecter des variantes
structurales à partir de données de séquençage. Cette méthode combine deux
techniques en une seule: elle prend en compte les anomalies dans
l’alignement de données “paired-end” et les variations de taux de
couverture. SV-Bay utilise une approche probabiliste bayésienne. où le
modèle statistique prend en compte les erreurs de séquençage, le profil de
mappabilité le long du genome et les variations de contenu en GC. D’une
part, cette méthode améliore la précision en filtrant efficacement de faux
candidats SV. D’autre part, la prise en compte de la mappabilité des
“reads” et du contenu en GC assure une excellente sensibilité. De plus,
SV-Bay inclut la possibilité de ne garder que les SV somatiques lorsque
des données sur un génome normal de contrôle sont disponibles.
Ce travail présente une comparaison approfondie de SV-Bay et de 4 outils
de detection de variantes stucturales fréquemment utilisés: Delly,
GASVPro, Lumpy et BreakDancer (BreakDancerMax). Cette comparaison se base
sur des données “mate-pair” et “pair-end” simulées et sur des données
“mate-pair” provenant d’une lignée cellulaire du neuroblastome CLB-GA.
Sur tous les ensembles de données simulées, SV-Bay obtient les meilleures
performances à la fois sur le “recall” et sur la precision. Sur les
données expérimentales du neuroblastome, les variantes structurales
découvertes par SV-Bay permettent l’interprétation de 78% des points de
rupture dans le profil du nombre de copies, calculé avec un tableau
Affymetrix SNP6.0 . Sa spécificité est bien meilleure: il propose moins
de SVs potentielles que les trois autres outils.
Une contribution originale de ma thèse est un nouveau catalogue exhaustif
des types de variantes structurales. Sur la base de publications récentes
et de données expérimentales, je propose 17 types de variantes
structurales. Sept d’entre elles sont ignorées par les algorithmes de
détection de SV. Ce catalogue, le plus à jour actuellement, a été utilisé
par SV-Bay pour annoter des SV prédites.
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